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 Onkologie

Neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase-(NTRK-)Genfusionen können als onkogene Treiber fungieren. NTRK-Fusionen sind insgesamt selten und werden bei etwa 0,3 % aller Krebserkrankungen beobachtet. Neben seltenen Tumorarten, die eine sehr hohe Inzidenz an NTRK-Genfusionen haben, und solchen, die diese im unteren ein- bis zweistelligen Prozentbereich aufweisen, liegt die Inzidenz bei den häufigsten Tumorarten unter 1 %. Zum Nachweis von NTRK-Fusionen werden verschiedene Techniken eingesetzt. Bei dem schnell und flächendeckend verfügbaren immunhistochemischen Screening (IHC) schließt ein negativer Befund aber keine Fusionen aus und muss im positiven Fall durch eine molekularpathologische Methodik bestätigt werden. Auch molekulare Next-Generation-Sequencing-(NGS-)Techniken haben im Rahmen der Detektion von NTRK-Fusionen Vor- und Nachteile; ein Austausch zwischen Therapeuten und Pathologen ist dementsprechend unabdingbar. In Deutschland stehen mit Larotrectinib und Entrectinib zwei zugelassene TRK-Inhibitoren zur Verfügung. Beide Substanzen weisen hohe Ansprechraten auf und zeigen ein langanhaltendes Therapieansprechen, unabhängig von der Anzahl der Vortherapien. Larotrectinib und Entrectinib zeigen eine intrakranielle Wirksamkeit und sind in der Regel sehr gut verträglich.

Eine idiopathische venöse Thromboembolie (VTE) kann Hinweis auf das Vorliegen einer Tumorerkrankung sein. Tumorpatienten haben ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien und unter einer Antikoagulation ein erhöhtes Risiko für Blutungsereignisse. Niedermolekulare Heparine (NMH) galten lange Zeit als Mittel der Wahl zur Antikoagulation bei Tumorpatienten. Wirksamkeit und Sicherheit der direkten oralen Xa-Inhibitoren wurden in mehreren klinischen Studien bei Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und VTE im Vergleich zu Dalteparin untersucht. Die Substanzen können bei tumorassoziierter VTE eingesetzt werden. Insbesondere bei luminalen gastrointestinalen Tumoren ist das Blutungsrisiko unter NMH jedoch geringer. Lebensqualität und Patientenzufriedenheit sind nicht nur in einer palliativen Behandlungssituation wichtig. Klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten eine orale Antikoagulation mit Rivaroxaban oder Apixaban gegenüber NMH bevorzugen.

Auf der Jahrestagung 2022 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago wurden zu allen Stadien des Prostatakarzinoms wieder interessante neue Studienergebnisse präsentiert. Beim metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC) gewinnt die Tripeltherapie aus Androgendeprivationstherapie (ADT), Androgenrezeptor-Antagonisten und einem Taxan zunehmend an Bedeutung. Neue Analysen zur ENZAMET- und zur ARASENS-Studie wurden präsentiert. Progressionsfreies Überleben (PFS) und das Ansprechen des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) erweisen sich als gute Surrogatparameter für ein verlängertes Gesamtüberleben (OS). Bei Patienten mit einem nicht metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (nmCRPC) hat Darolutamid keinen Einfluss auf das Progressionsmuster. Beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) wurden unter anderem weitere Analysen aus der VISION-Studie zur Peptid-Radio-Liganden-Therapie mit 177Lu-PSMA-617 vorgestellt. Auch hier ist die Generierung von Prognosemarkern für das Gesamtüberleben von Interesse, wobei der mittlere Standard Uptake Value (SUVmean) des 68Ga-PSMA-1 PET/CT (Positronenemissionstomografie, PET/Computertomografie, CT) ein relevanter Parameter ist. Eine Interimsanalyse zur RALU-Studie hat gezeigt, dass 177LU-PSMA-617 auch nach einer Behandlung mit Radium-223 sicher und effektiv eingesetzt werden kann.

Opioidanalgetika gehören zu den bedeutendsten pharmakotherapeutischen Optionen für die symptomatische Behandlung von Menschen mit akuten sowie chronischen Schmerzen unterschiedlichster Ätiologie, Pathogenese und Pathophysiologie. In der Tumorschmerztherapie spielen insbesondere die retardierten oralen Formen der µ-Agonisten Morphin, Oxycodon und Hydromorphon eine zentrale Rolle und bilden für viele Betroffene das pharmakologische Rückgrat einer effektiven und verträglichen Basisversorgung. Unterschiede in Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser Substanzen beruhen nicht nur auf den pharmakologischen Eigenschaften, sondern stehen auch im Zusammenhang mit der jeweiligen Galenik. Diese nimmt nicht nur Einfluss auf Wirkeintritt, Wirkdauer und Wirkstärke, sondern beeinflusst auch die Sicherheit und Verträglichkeit und ist damit ein wichtiger Faktor für den Therapieerfolg. Die Verbesserung der individuellen Versorgung von Patienten mit Tumorschmerz auf Grundlage einer evidenzbasierten Medizin, die die Bedürfnisse Betroffener berücksichtigt und von der Erfahrung der behandelnden Ärzte profitiert, hat sich die Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin (DGS) mit ihrer Praxisleitlinie Tumorschmerz (PLL-TS) bereits 2013 zur Aufgabe gemacht. Neben dem Primärziel einer verbesserten Versorgung von Schmerzpatienten will sich die PLL-TS explizit daran messen lassen, epidemiologisch nachvollziehbare Veränderungen zu bewirken. Die Praxisleitlinie Tumorschmerz wird gegenwärtig aktualisiert; künftig soll die prospektive Palliation und Patientenautonomie eine stärkere Gewichtung erhalten.

Zur Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms gibt es zahlreiche neue Impulse aus klinischen Studien, die nahezu alle aktuellen Therapieprinzipien abdecken. Im neuen Update 6.0 der S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom vom Mai 2021 wurde die Evidenz bei den Empfehlungen zur Behandlung des mCRPC bereits umgesetzt. Während für eine komplette Hormonblockade mit Abirateron/Prednison und Apalutamid in der ACIS-Studie keine Vorteile für das tumorabhängige und biochemisch progressionsfreie Überleben dokumentiert werden konnten, liegen für Radium-223 neue Daten vor, die nicht nur die Sicherheit einer sich anschließenden Taxan-Chemotherapie bestätigen, sondern auch die Anwendung in einer Kombination mit Enzalutamid vorteilhaft erscheinen lassen. Um das Frakturrisiko von kastrationsresistenten Patienten zu senken, hat sich der Einsatz einer parallelen knochenschützenden Therapie als sehr wirksam erwiesen und wird in diversen Leitlinien empfohlen. Im Rahmen der Theranostik ist eine Behandlung mit 177Lu-PSMA-617 signifikant wirksamer im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben als eine Therapie mit Cabazitaxel, wenn die Patienten unter Docetaxel einen Progress entwickelt haben. Voraussetzung ist allerdings ein positives PSMA-PET-CT. Der PARP-Inhibitor Olaparib ist eine neu zugelassene Therapieoption bei mCRPC-Patienten mit BRCA1-/BRCA2-Mutationen und einer Progression der Erkrankung nach dem Einsatz mindestens einer neuen antihormonellen Substanz.

Moderne Sequenziertechnologien haben die Möglichkeiten der Diagnostik von Krebserkrankungen erweitert und zu einem tieferen Verständnis der Tumorbiologie beigetragen. Beim Mammakarzinom sind inzwischen viele Genveränderungen bekannt, die für die Abklärung des familiären Risikos und der Prognose etabliert sind. Die Bestimmung prädiktiver Marker mittels molekulargenetischer Methoden ist z. B. beim metastasierten Mammakarzinom für Alterationen der Gene BRCA1/2, PIK3CA und optional NTRK bereits obligat. Durch eine erweiterte Diagnostik mit größeren Genpanels können der Status prädiktiver obligatorischer Marker sowie Informationen über mögliche Resistenzmechanismen gewonnen werden. Die zunehmende Herausforderung der klinischen Interpretation molekularer Analysen erfordert die interdisziplinäre Zusammenarbeit der Experten in molekularen Tumorboards. Dabei werden zunehmend spezialisierte Software-Tools verwendet, die Molekularpathologen bei der Analyse der Tumorgenetik und behandelnde Ärzte bei Therapieentscheidungen unterstützen. Das Mammakarzinom steht am Beginn eines Paradigmenwechsels hin zur molekular stratifizierten Therapieplanung.

Zur Behandlung des nicht metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (nmCRPC) stehen drei Androgenrezeptor-Antagonisten der zweiten Generation zur Verfügung. Wenn es unter einer Androgendeprivationstherapie (ADT) zu einem schnellen Wiederanstieg des PSA-Spiegels mit einer als wichtiger Biomarker identifizierten Verdopplungszeit von <10 Monaten kommt und in der klassischen Bildgebung keine Metastasen nachweisbar sind, haben die Patienten ein sehr hohes Risiko, dass sich innerhalb der nächsten zwei Jahre Metastasen entwickeln. <br> Apalutamid, Enzalutamid und Darolutamid verlängern bei dieser Patientenklientel sowohl das metastasenfreie Überleben (MFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) deutlich. Die Wirksamkeit und Anwendungssicherheit der Substanzen sind vergleichbar gut; beim Spektrum und der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen gibt es Unterschiede. Darolutamid ist sehr gut verträglich und hat zudem noch ein günstiges Interaktionsprofil. <br> Wenn es unter der Therapie mit einem Androgenrezeptor-Antagonisten zu einem erneuten Progress oder zur Entwicklung von Metastasen kommt, wird das Therapieschema gewechselt. Für Apalutamid liegen Daten zum progressionsfreien Überleben unter der Zweitlinientherapie (PSF-II) vor, dass die nachfolgende Therapie ihre Effektivität nicht verliert. <br>

Zur Behandlung von Hochrisikopatienten mit nicht-metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (nmCRPC) stehen mit Apalutamid, Enzalutamid und Darolutamid drei Substanzen zur Verfügung, die nicht nur das metastasenfreie Überleben der Patienten deutlich verlängern können, sondern auch einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben haben. Unter klinisch pharmakokinetischen Gesichtspunkten ist bei Darolutamid hervorzuheben, dass der Wirkstoff nicht nur eine relativ geringe ZNS-Gängigkeit aufweist, sondern sich auch durch ein geringes Wechselwirkungsrisiko mit anderen Arzneimitteln auszeichnet, was bei dem hohen Anteil von nmCRPC-Patienten mit umfangreicher Begleitmedikation von besonderer Bedeutung ist. Klinisch relevante Wechselwirkungen werden vom Arzt und Patienten oft als unerwünschte Begleiterscheinung des Arzneimittels interpretiert, sodass die richtige Einordnung eines Nebeneffektes und die Vermeidung von Interaktionen sehr wichtig ist. Auffällige Nebenwirkungsinzidenzen können somit auch durch Wechselwirkungen bedingt sein. Alle drei neuen Androgenrezeptor-Antagonisten leisten einen signifikanten Beitrag zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten mit einem nmCRPC, indem sie nicht nur das Gesamtüberleben, sondern auch die Zeit bis zum Auftreten von Metastasen verlängern, die sehr häufig mit starken Knochenschmerzen assoziiert sind. Darolutamid weist im Vergleich zu Placebo kaum relevante Nebenwirkungen auf und hat ein geringeres Wechselwirkungsrisiko als die anderen in dieser Indikation zugelassenen Substanzen.

Die Bildgebung für Diagnostik und Monitoring des Prostatakarzinoms verändert sich in rasantem Tempo. Der transrektale Ultraschall behält seine Wertigkeit als begleitende Bildgebung bei der Prostatabiopsie. Die Evidenz für den Einsatz der multiparametrischen MRT vor der Primärbiopsie wächst stetig. Diese Methode kann vor einer Zweitbiopsie nach negativer Erstbiopsie mittlerweile leitlinienkonform eingesetzt werden. Das mpMRT wird wesentlicher Bestandteil zur Absicherung des Active Surveillance. Beim frühen biochemischen Rezidiv kann die PSMA-PET bereits bei niedrigen PSA-Werten zur Detektion von Tumorherden eingesetzt werden und damit potenziell die Therapieentscheidung beeinflussen. Die PSMA-PET zeigt bei den meisten (>95 %) konventionell im Stadium nmCRPC eingestuften Patienten positive Läsionen und eine Fernmetastasierung bei etwa 55 % der Fälle. Beim nmCRPC wird ausschließlich die konventionelle Bildgebung mittels CT und Knochenszintigrafie zur Diagnostik, Indikationsstellung und zum Therapiemonitoring eingesetzt. Die Methoden des New Generation Imaging müssen in prospektive Studien integriert werden, um ihre Wertigkeit im Rahmen der Primärdiagnostik und des Therapiemonitorings beurteilen zu können.

Der virtuelle Kongress der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) bot einige spannende Studien im Bereich des Nierenzellkarzinoms. Diese werden von der Expertenrunde vorgestellt und bewertet. Eine Studie steht dabei besonders im Mittelpunkt: die CheckMate-9ER-Studie mit der Kombination Cabozantinib plus Nivolumab. Die Daten werden von den Experten kontrovers diskutiert. In dieser Fortbildung werden Studiendaten detailliert besprochen und diskutiert. Des Weiteren arbeiten die Experten heraus, welche Behandlungsoptionen sich daraus ergeben, aber auch, wo die Limitationen liegen.